Хосе был подписан "Ливерпулем" в июле 2005 года. Он прешел из "Вильярреала". До переезда в "Вильярреал", Рейна сыграл 29 матчей за "Барселону" с 2000 по 2002 г.
17 августа 2005 года Пепе Рейна дебютировал за сборную Испании в товарищеском матче против национальной команды Уругвая. Испания выиграла 2-0.
В 2006 году он отметил свой 50 матч в футболке "Ливерпуля" отстояв "насухо" и создал новый рекорд для вратарей Ливерпуля, пропустив всего лишь 29 мячей в первых 50 играх, побив рекорд Рэя Клеменса в сезоне 1970/71 (32 мяча). В конце сезона в финале Кубка Англии ряд его ошибок позволили Вест Хэму вести со счетом 3-2, пред тем как Джеррард превел игру в дополнительное время. Рейна отстоял до последней минуты и сохранил свои ворота сухими, отбив пенельти, и, таким образом, помог команде выиграть кубок.
Опять же в 2007 году Лиги чемпионов, в матче против "Челси", он был награжден, как игрок матча после двух фантастических сейвов после ударов Фрэнка Лэмпарда. В ответном матче в серии пенальти Рейна отбил два из трех ударов. Красные прошли в финал.
Летом 2008 года он был частью сборной Испании, которая выиграла чемпионат Европы.